Peter Parker, ailesinin sırlarını çözmeye çalışırken, bir bilim adamı olan Dr. Curt Connors'ın yardımına koşar. Dr. Connors, bir süre sonra Lizard adıyla bilinen yeşil bir yaratığa dönüşür ve şehri tehdit etmeye başlar. Peter, bu yeni düşmanla mücadele etmek ve aynı zamanda ailesinin geçmişiyle ilgili gerçeği öğrenmek zorundadır.
Film, Peter Parker'ın duygusal ve kişisel yolculuğunu, aynı zamanda kahramanlık kimliğini keşfetme sürecini odak noktasına alır. Özellikle, Gwen Stacy (Emma Stone) ile olan ilişkisi ve onunla yaşadığı duygusal bağlar, hikayenin merkezindedir. Görsel efektler ve aksiyon sahneleriyle desteklenen film, Peter Parker'ın Örümcek Adam kimliğine bürünmesiyle birlikte yaşadığı zorlukları ve sorumlulukları izleyiciye aktarır. Bazı eleştirmenler, önceki versiyonlara kıyasla bu yeniden başlatmanın daha genç ve modern bir yaklaşım getirdiğini belirtirken, bazıları da önceki hikayelerdeki derinliğin eksik olduğunu düşünmüşlerdir.
