Deniz kaptanı Jack Sparrow, bu sefer korsan avcısı Salazar ve hayalet mürettebatının ölümcül tehdidi altındadır. Salazar, lanetli bir kaptan olarak dolaşan ve Jack Sparrow'un peşinde olan bir hayalet gemisi ile denizleri terörize etmektedir. Jack, denizlerin en tehlikeli bölgelerinden birinde, Poseidon Asası'nın sırlarını keşfetmeye çalışırken Salazar'ın gazabından kaçmaya uğraşır.
Jack'in yol arkadaşı, genç ve hırslı bir denizci olan Henry Turner ile entrikaların içine sürüklenir. Henry'nin amacı, lanetli denizde mahsur kalan babası Will Turner'ı kurtarmaktır. Aynı zamanda Carina Smyth adlı zeki bir astronoma da, kendi ailesinin sırlarını çözmek ve Poseidon Asası'nın gizemini çözmek için mücadele eder.
Denizlerdeki bu epik macerada, korsanlar, hayalet mürettebat, ve İngiliz Donanması arasındaki mücadele kıyasıya bir hal alır. Poseidon Asası'nın gücü, denizlerin dengesini değiştirme potansiyeline sahiptir, ancak bu gücü elde etmek, büyük bir bedel gerektirir.
Jack Sparrow'un alışılmış esprili tavrı, Henry'nin kararlılığı ve Carina'nın zekası, bu ekip, denizlerdeki kaosu durdurmaya ve tüm dünyanın kaderini belirlemeye çalışan güçlere karşı direniş gösterir. Film, serinin öncekilerinden farklı bir bakış açısı sunarak, kahramanlık, dostluk ve aşkın, denizde geçen bu epik hikayede nasıl birleştiğini anlatır.
